(ZZ)对乙肝病毒感染的恐惧与歧视应该消除了

no7li

有点长，但是很全面


* H0 {, v5 W( t( M6 R' @6 |- J　
　对乙肝病毒感染的恐惧与歧视应该消除了

; j# C/ _7 ?! o, W2 X# E, A* [　　作者：陈国民
7 ?' Q  T4 b1 H
　　自HBV（乙肝病毒）发现近四十年来，目前社会上人们对HBV感染的恐惧与歧
, R( ~- x" u2 M; _- e  i视可以说已经达到高峰，不恰当地干扰了相当部分人的正常生活。冷静纵观这种
* C, ~- K" |4 D. Q. T) p局势的发展可看出这种状况并不是HBV感染在人群越演越烈所致，而与医疗卫生
0 [4 q7 m* C) H! D8 K! y部门与药品企业的强大的不恰当的舆论导向有关，尽管有关行政部门出台许多政
策意图控制这类歧视，但因对于HBV感染的本质缺乏了解，人们很易受各种媒体
广告的误导，加之一些部门对政策执行不力，以致对乙型肝炎患者的歧视现象难
4 o" e# J( F) T) ~1 G# n以纠正。
& m+ [# r7 Y* s
9 o% a" M3 f2 B, P　　其实HBV是一种非常普通的人类病毒，在某些国家（比如中国）或地区感染
率非常之高，可达到50-80%，对绝大部分人来说，HBV感染对健康影响极其轻微，
# y; ]3 b9 x1 l6 h, I感染后机体即获得免疫力，人们并不感觉到它的存在。对人类健康造成很大影响
的是慢性HBV感染，但这种感染只能在特定的人群中发生，即对HBV表面抗原
4 R9 |& c3 w) i% r& n  j（HBsAg）耐受的个体。（我国约占10-20%）这部分个体一旦感染HBV就形成慢性
2 l& d* \0 U3 x5 s/ @6 q1 g- A感染状态，这种特异耐受的特征有母婴传播的倾向，因此HBV慢性感染有明显的
家属性特点，不会在一般人群中流行，我国HBV慢性感染率自大规模流行病学调
( p! P4 G$ p& V$ T, R查以来基本稳定在10-12%左右，随着人们防范意识的增强这个数字在逐步下降，
! [, v. F& l2 p$ r" C9 o世界上也没有慢性HBV异常流行的报告。

　　虽然HBV感染与发病现象较为复杂，但如果我们在一般的原理述说上，将HBV
" M# o) L) U" _8 y- O- |9 T$ k0 k感染机制为所有人（而不仅仅是少数科学家或医学家）所理解，使人们对自然界
: F. K) @6 `- D8 ?2 g的病毒，特别是HBV有更深刻一些了解，以合理良好的卫生习惯看待病毒，则社
会上对HBV感染的恐惧与歧视将自然消失。
  E# o7 t' e0 \7 R) F8 @
; l" \$ P) w; V; n2 b　　基础篇      揭开病毒的神秘面纱
3 M. E' V  w7 C6 Q' B( B1 d& q% Z
　　一．病毒与宿主共生是自然界的普遍现象

　　病毒是细胞的衍生物，是一类高度进化的物种，病毒的进化方向是与细胞共
生，地球上所有的物种包括人类在内，都有相应的共生病毒。病毒是物种进化的
& V; Z3 l9 f: H: r动力之一，是生命世界不可缺如的基础成员，在生命网络中有其重要地位。

3 \0 I7 ^, v: P  g+ o2 n' D　　1病毒是细胞的衍生物：病毒是从何而来的呢？近年来随着“RNA世界“研究
的进展和生物膜囊泡的研究进展提示了生物大分子进化与生命前原始细胞的成长
过程，不管生命发生于地球还是天外来客，从一个无生命体系中造就一个自我维
( f0 x! m9 P/ p& V& d1 ^持与繁衍的进化体系的基本环节已经清晰。病毒样结构不具备独立存在与自我进
化的机制，不可能出现在细胞产生之前。因此病毒组成虽比细胞简单，却不是细
- Z, N! |9 {1 q- M: p0 @1 Q( ~胞的祖先；相反，病毒的生命运动依赖具有完善核酸及酶生化系统的细胞，在物
  X: M  j9 p/ E2 w! Z; m/ c) g质组成要素上细胞是同源的，所有成分均可来源于细胞，没有细胞不仅病毒无以
1 {7 f  @* @( t7 o) G存在，人类也无法发现与鉴定任何一种病毒，因此病毒来源于细胞的起源学说已
& X# L0 ]$ \+ ]0 j' l得到大多数科学家的认可。病毒基因（核酸）运动的方式及场所与细胞完全一致，
/ L7 M4 q" V0 Q. B- K6 b! I依赖细胞存在并进化，在某种意义上说，是细胞基因运动的支流，物种进化的本
) F4 `! l8 i8 C5 _质是基因的变化，这条支流与主流分分合合，对促成这个纷繁复杂、绚丽多彩的
# l: J5 c) q* O3 _) d, F: o生命世界作出了巨大的贡献。

　　2病毒是一类进化快速的物种：病毒结构简单，需要寄生于细胞，但其具有
0 m( g& t6 `4 Z6 l; H独立的结构、遗传物质、物理化学特征与生活周期，与其它微生物一样，应该看
作是一类物种；其能在细胞外以无生命代谢状态长时间存在是生命周期中的一种
方式。然而病毒基因的结构与基因组成之精练，却远在细胞之上；其自我复制和
自我更新以适应环境的生存活力与效率，也是细胞不能比拟的。如艾滋病毒只有
9749个碱基，组成了9个基因；HBV3200个碱基，组成4个基因，核酸个个“有
( I* \( v% s: C! J4 s- L7 v用”，基本没有“闲置”不用的核酸序列，有些序列甚至被不同基因重叠使用；
而与之相比，细胞的碱基数量简直是天文数字，以人类细胞为例，30亿对碱基，
其中含有大量无用的或重复的核酸序列，真正发挥基因作用的只占总碱基量的1%。
这表明病毒虽然细小，但并不是原始粗糙的物种，由于病毒在细胞内生长，可共
享细胞内完善的酶生化系统完成自身的复制与增殖，不需要保留能借用于细胞的
: c! T9 W+ ~+ k* v功能基因，在进化过程中通过逐步“丢失”而清除累赘，以适应其快速增殖发展
* A7 F# t9 X, n, C& F和寄生于细胞内相对狭小的环境中发展的需要，因此其发展规律是向小而精发展，
( C: t5 t4 I; s同时也产生了高效简洁的病毒特有的基因序列。病毒与细胞核酸数量的巨大差距，
+ C: |6 K2 r! K6 h3 S7 t1 u! b$ k) F以及病毒基因的高效与精简，表明病毒自细胞衍生而来，伴随整个生命世界发展，
已经是一类高度进化的物种，以往我们将病毒看作介于生命与非生命之间的一种
2 b7 T/ T( H( F. s2 h原始生命状态或准生命物种是一种“误解”。
! Q0 `0 k: v6 n& R3 j% |2 ~
) }% m) L* w3 h　　3病毒的进化方向是与细胞共生：阐明病毒之源是细胞，那么源于细胞的病
3 U# d# M" q" S. r8 |毒离开细胞后再进入同类细胞，按理与细胞是相容的，病毒的基因活动和生活周
9 V0 t0 I7 E# }2 Q% [3 o/ @9 a期虽然独立于细胞，但以不影响细胞的生存繁殖为底线，与细胞相容共存是病毒
能够生存的基础，因此通过不断进化，所有的病毒均有其长期寄生的宿主。但病
毒为自身的发展有跨物种扩散的倾向，当病毒通过变异获得入侵别的物种细胞的
  O( _2 C' ^! Q. J! `& I性能时，给别种宿主细胞带去了新的基因及其相应产物，就会演绎出一系列新的
矛盾与冲突：如新基因功能有利于细胞的增殖与生存，则融入细胞基因使细胞更
新；反之则细胞消亡，这株因变异能跨物种入侵的病毒株自身也消失了。在某些
4 X. U: q) A8 r9 g  e5 `8 z- \) u9 h状况下病毒与新宿主发生冲突但不至于双亡，病毒群体存在毒力差异，对宿主毒
% F7 A. n8 X9 j4 [* m3 V力大（如造成宿主死亡）的病毒株自身也将无以存在，而相对无害的病毒株与宿
* `: i+ y+ L9 r; p/ k主共同得到延续。随着传代，病毒与新的宿主有一个从不相容至相容的渐变过程，
因此病毒有“传代减毒”的自然特征，免疫预防用的病毒减毒活疫苗就是以传代
的方法生产的。跨物种发展以及与细胞相容性的改善也是病毒进化的普遍规律。
  `, {6 s9 Y) p, _! I  ]5 @
2 F/ P4 D1 T+ }0 ^8 N　　4 免疫系统的发生；所有的物种都有保持自身遗传物质稳定的倾向，病毒入
侵干扰了宿主遗传物质与内环境的稳定，因此促使了宿主免疫系统的出现，在物
8 P2 E3 c4 [6 G, s种进化树中，从文昌鱼开始就出现原始的免疫系统了。免疫系统功能是识别与清
$ G- i" W) }: r; {$ _# j除外来抗原（以蛋白质为基础），其识别信息是在抗原分子的三维立体结构上，
通过识别与清除有别于自身的抗原而清除病毒颗粒以及有病毒抗原膜表达的感染
细胞，但没有进入细胞内识别外来核酸序列的功能，因此一些病毒在免疫反应已
5 Y" z, J/ _* \% v3 O5 k, N' k存在的状况下仍可长期驻留细胞内，但免疫反应的压力可使病毒局限在有限的细
5 ~+ K6 x1 W( g9 R2 l  |, d$ \胞内，抑制病毒基因及其相应产物扩散，免疫系统的出现使病毒的入侵以及病毒
基因的掺入受到极大的限制，保护了宿主遗传物质和特征的稳定性。但从组织系
0 @2 X! u# f) n6 {7 I统发生学上分析，免疫系统对抗病毒就有其先天的局限性，如果病毒能通过宿主
  {* s* L* _( p$ X胚胎发育过程传播，免疫系统会将病毒认作自身物质而耐受，病毒就免除了与免
% y2 r- [. m' t' `0 D2 k# J疫系统的对抗而成为一种“内源性”病毒与宿主长期共存。
8 f- p/ S7 j) Y; Z- O/ g' G+ y
) ~+ }( t4 e( I  X% D- S, L8 N　　二．病毒与人类疾病

　　根据病毒的生存进化规律，不断还会有新的与人类有关的病毒发生，人类需
要永远面对病毒的挑战。将病毒与人类的相容程度对其分类，有利于我们对病毒
性疾病的理解及采取相应的对策。疫苗的发明是人类对抗病毒性疾病的里程碑，
从此使人类在病毒面前摆脱了被动的局面。

+ o0 o+ n: Y4 E: i' |　　由于人类在地球上的广度、密度与活动度，是病毒发展最理想的宿主之一，
人类需要永远面对病毒的挑战。在目前世界上已知的7000多种病毒中大约有400
  q) M: x# Y: V, x  O+ k, F余种与人类有关（能感染人类），依据病毒与人类的相容程度以及人类病毒性疾
5 f+ h( j/ h5 w) J5 T8 X' Y病发生机理可将病毒与人体的冲突分为两个层面，与细胞的相容性冲突和与宿主
免疫系统的冲突，这样可将与人类疾病有关的病毒可分两大类，一类是以人为长
期宿主的与细胞无相容性冲突的长驻病毒群，另一类是以其它物种为长期宿主而
' ?5 b0 p: O0 ]能感染人类的与机体有双重冲突的外源病毒群。

　　1人类长驻病毒群：在人类进化过程中，有一大类相随并发展成以人为长期
宿主或终生宿主的病毒，这类病毒在一般状况下对寄生的细胞与人体不产生危害，
因此人们并不感觉到它们的存在，但相关的科学家或医学家是了解这种存在的，
现代微生态学的研究使人类了解到这类病毒存在与重要性，称之谓体内正常病毒
; t. o4 j1 |/ P/ V" H& P群。因人类是这类病毒的宿主与携带者，可在人群中广泛地流行。尽管这类病毒
与寄生的细胞是相容的，于细胞无害，但其作为外来者，能被免疫系统识别而产
生免疫应答，激发的免疫反应可清除细胞外的病毒颗粒或有病毒抗原膜表达的感
: L! H) Q, p# z% L染细胞，并可预防同类病毒的再次入侵。细胞内病毒在免疫反应的压力下被局限
1 Y* Y* ]4 P& r: m' Q6 J3 M化，转化为隐匿状态或休眠状态而常驻体内。然而这类局限化的病毒并不完全沉
默，在免疫压力下有时仍可微量地表达，刺激免疫系统以维持免疫压力，这是一
些病毒感染和病毒性活疫苗应用能使宿主获得终生免疫的物质基础。
; O. y2 {  `+ r
　　这类病毒虽与细胞是相容的，但初次感染引发的免疫反应可以表现出明显的
患病过程，也可没有任何临床症状。新生个体一年平均可发生六次以发热出疹形
式为主的显形病毒感染，如幼儿急疹、风疹、水痘、麻疹、腮腺炎等，加上更大
基数的隐性感染，随着个体的成长，人体内逐步形成一个长驻病毒群，也有学者
称“正常”病毒群。由于这个病毒群激发免疫反应使机体获得了免疫力，对维持
人体健康有着重要的意义。一些小儿常见病毒性传染病很少在成年人发生，归因
- y% i5 H7 v8 T1 Z/ ?, G/ F于长驻病毒群的存在。已知的如水痘病毒、天花病毒、流感病毒、轮状病毒、麻
疹病毒、甲型肝炎病毒、HBV、脊髓灰质炎病毒等等均属于这类病毒。
- A/ y3 W6 G! G' ?# P: N4 @
  _3 X* u. I8 i8 z0 s1 l　　由于婴幼儿初次感染上述病毒常见发热咳嗽腹泻等症状，人们往往以为是其
3 s# J% ?' L+ p6 T8 q% _" S免疫系统不成熟抵抗力差，容易被微生物感染而生病，其实免疫系统与人体其它
七大系统一样，出生就具备正常的生理功能，否则就无法解释出生即注射的乙肝
* ]' n4 Q, O6 L4 ]. \4 u1 U疫苗获得普遍良好的免疫反应。与其它系统一样，婴幼儿免疫系统缺乏的是“经
$ P$ L: e/ S' M, \( Y" p' ]+ P7 L验”，当母亲赋予的被动免疫保护逐渐耗尽时，需要自身一次次接受微生物感染
获得“经验”。因此从某种意义上说，婴幼儿容易发热生病是一种正常的自然现
* T4 T* p) x* n, R4 n# k象，是人体内长驻病毒群的建立过程中的表症，绝大部分可以自愈，症状严重时
所用的医疗救助均是辅助措施，以及防止并发症的危害。病毒与免疫系统的冲突、
免疫力的产生是个自然过程，病毒感染的自然过程规律性非常明显，很容易为医
务人员和经验者所掌握。但是有些病毒自然感染诱发的疾病过程非常激烈，其相
, O3 k0 e! }! w, u9 J8 N应的组织损害和并发症在部分个体中是致命的或致残的（如麻疹、天花、脊髓灰
9 P5 w7 [, X( O) D. {3 C质炎），因此疫苗的发明与应用为人类预防这一类病毒感染发挥了根本性的作用。
0 k& Z/ N0 }4 q有趣的是人类成功征服这三种病毒的工具恰恰也是病毒，是有生命力的病毒：牛
& ~5 I5 [6 j  n; m( ^痘病毒以及人工减毒后的麻疹和脊髓灰质炎同类病毒。疫苗的发明是人类战胜病
毒性疾病的里程碑，从此使人类在病毒面前摆脱了被动的局面。
0 g+ N7 L. D# X9 A9 o
　　长驻性病毒在妊娠期由母体感染下一代则可发展为内源性病毒，这类病毒伴
" m  q  n) `5 |* [6 _随着宿主的胚胎发育、组织分化和个体成熟，则与宿主的免疫系统也完全相容，
6 X6 [% M: r+ ?' C1 d- C9 ]不会诱发与宿主的免疫冲突而发病。由于这类病毒与人类疾病的关系不密切，不
受关注而知之很少，一般是相关学者在相关科学实验中，发现细胞内有些功能不
  U# M- K. {, Q. F, T, e清楚的颗粒结构，有病毒样特征，称之谓内源性病毒。近来发现一些内源性病毒
基因与细胞的发育、分化、成熟以及肿瘤的发生有密切关系，因此内源性病毒的
研究已经受到相关学者的重视。

2 @6 f9 I9 g2 D1 y& W1 b$ Z　　2引起人类疾病的长驻病毒：长驻病毒群由于其与人生长相守，因此也与人
类关系最密切，虽然对维持人体健康有着重要的意义，但也是人类常见病毒性疾
: f0 R/ W0 W+ C; u; Y病的主要原因。由于一些病毒容易变异，以及机体的免疫功能有时会因疾病、衰
. A$ r) @3 J  T: I4 f2 q4 I) K* T老、药物、毒物或其它一些物理化学因素干扰等等发生变化，因此长驻病毒与免
. u/ E$ H+ Y) c" k& L( \疫系统的平衡不是稳定的，人类常见的病毒性疾病就与这种失衡密切相关。以流
9 S; k1 \& c8 P* v感病毒为例：流感病毒属于人类长驻病毒群，流行时迅速蔓延，发病率可达
20-50%，个别人群可达80%。感染后诱发机体产生特异性免疫，其中抗病毒的膜
6 I. _$ j2 F6 Z# l蛋白：血凝素和神经氨酸酶这两种抗体最为重要，可以中和病毒和抑制病毒扩散，
- B  u7 t9 C( k- @# |使感染得到控制，症状得到缓解，病期一般不超过一周。流行后人群普遍获得免
疫力。但并不意味病毒被从人体清除，而是被免疫反应局限在一些细胞内，这些
残留的病毒仍在以隐匿的方式少量复制，只是在免疫压力下难以扩散。病毒的血
凝素和神经氨酸酶这两种蛋白可因变异而发生改变，当改变导致抗原性发生变化，
病毒就可摆脱已有的免疫压力而再次扩散，相当于一次新的感染并可引发一次新
" v0 Z$ a2 d+ G0 Y/ g% T' n  o的流行。流感病毒平均每三年一次小流行，是因为其中一种蛋白发生变异逃逸，
人群中尚存一定的免疫力；每十一年一次大流行，是因为两种蛋白都发生变异，
人群对其普遍易感。因冬春季气温低导致呼吸道局部免疫功能下降，有利于流感
# i3 K# R) w1 p+ a; F- J病毒的扩散，因此易发生流行。由于病毒的变异是随机的，预先生产的疫苗并不
$ z" a7 O7 Z) b; I* o一定能应对随机的变异，因此流感疫苗的作用有不确定的因素，只是一种选择性
( z6 f1 b* _) N) ?8 d+ k$ V7 w预防措施。幸好大多数人的长驻病毒较少发生类似的免疫逃逸性变异，如麻疹、
$ ~$ T; g2 S- f& y& ?9 c& F风疹、水痘、腮腺炎病毒就很少发生这样的重复发病。

6 X" }$ F# y; f, l5 U2 y　　3引起人类疾病的外源病毒：另一类比较严重的病毒性疾病是跨物种传播的
$ K6 J" B8 m1 U: y  r病毒引起的。这些病毒对本身携带它的物种可能不产生危害。但是一旦它们被传
播到另一物种身上，就会非常危险。动物身上的病毒能通过多种途径传染给人类，
如伤口接触与食用携带病毒的动物肉，夹带动物病毒的尿液或粪便的灰尘吸入肺
部等；如导致出血热的埃博拉病毒对蝙蝠不会致病，但一旦传播到猴子和人类体
8 Q+ o: I% f4 g- V% _内后，就会引起致命的出血性高热。几乎所有的导致急性危重疾病的病毒均是源
3 {9 c$ s# ?0 n4 T0 h# C' S* M- O自于动物，如引起出血热的汉坦病毒和引起狂犬病的狂犬病病毒等。病毒要入侵
一个新的宿主，必须先克服“物种障碍”，两种物种之间关系越远，物种障碍就
4 ?, W, D3 [3 K$ _/ J越高而难以克服，如人类一般不会被鱼类或爬行类动物病毒所感染，节肢动物一
7 ]  t) M" o' |8 v) p) K% Q般是中间传媒，入侵人类的病毒主要来源于哺乳动物，而人类与灵长类物种关系
非常近，因此猩猩（大猩猩和黑猩猩）的病毒就容易逾越这种障碍，如爱滋病病
毒。当病毒到达新的物种体内时，在相容性与免疫性双重冲突下，诱发的疾病往
* ~5 y6 f; o" I% R3 R往是激烈的，干扰严重时可导致新宿主的死亡。在宿主生存发生障碍的状况下，
4 m( l4 p4 c9 {$ W6 N  u病毒难以增殖扩散或持久存在，也难以在新宿主个体间传播发生大范围流行了。

　　要长时间在新物种体内生存，就必须进行变异，爱滋病病毒就是这样形成的；
病毒由猩猩过渡到人类后，可对人类造成致命的威胁。但经过一些变异后，逐渐
# Q# i) Z6 t( [$ F  |适应在人体内存在，爱滋病的潜伏期一直有延长的趋势，也正因为爱滋病毒潜伏
  ?9 x% M* y2 I* L期延长、不会在短时期内造成宿主死亡，携带者作为传染源，有机会在人群中造
8 o4 _3 |2 @: l  {4 y9 t& [) b成大规模的流行。爱滋病毒是由人类外源病毒向长驻病毒进化中的样板。
* U$ X) r2 y0 C& J% g, P
+ O/ B  D4 b5 D. f　　禽与人类物种相差较大，禽类的病毒一般不易跨越这种障碍，而近年来禽流
感散发性感染人类似乎是一种个案现象，主要是病毒因变异获得了入侵人类的特
性，但人类细胞与禽类细胞的相差毕竟太大，人类不会成为其携带状况，虽然感
5 A  ~" A3 T. K染者致死率较高，但只会由动物直接传染给而人散发，几乎不会造成流行，对人
5 v8 R8 f' p8 [2 C7 r2 S. q" V- Z类的威胁毕竟有限。而容易感染人类的来自猩猩的病毒毕竟猩猩的数量有限，森
林边缘是人类感染新病毒几率最高的地方，所以有前卫的科学家在原始森林那儿
) ~6 R# P( {+ \% a守候捕捉可能的新病毒。
$ Q8 a: u- l4 Q3 R9 c% U8 x" x8 ?
　　我们需要关注的恰恰是那些与人类常相伴的长驻病毒群，这类病毒一旦变异
与人类细胞发生冲突的话，对人类的健康的威胁就严重了，如SARS病毒的流行就
是个案例。SARS病毒源于冠状病毒，而冠状病毒是人类携带率很高的长驻病毒，
0 Y/ X$ g) u* h4 r0 M0 r0 C目前不知其在何处获得了对人致命的变异，人、狸猫或蝙蝠？由于人类是冠状病
毒的寄生物种，被感染者可成为传染源在人群中传播，因此造成流行。然而因
' U, \& C: l- p+ i6 h7 MSARS病毒对人类致病力强，症状明显，死亡率高（774/8098），传染途径明确，
8 W0 T/ K' V2 D因此很快被科学家发现并控制，切断传染源，使流行得到控制。人类发现爱滋病
" P6 ]+ n. Z- J6 J( f( W病毒花了50年，而数月就发现了SARS病毒，这是现代科学带来的效率。

; x2 x" u0 J% b　　临床篇    重新审视乙型肝炎病毒（HBV）
! K+ H  j( t" s- Q7 x/ v
　　一．HBV感染是人类的普遍现象

　　HBV的初次感染过程对人类健康的影响微小到几可忽略不计，大部分人感染
后获得免疫力，也不会成为HBV感染源。对人类健康威胁最大的是血清HBsAg阳性
2 d* \4 ?; z( h, J/ D$ y的慢性HBV感染，只能在特定的人群中散发，HBsAg特异耐受的获得是先天的，而
& W; V' X* B& {; F感染是后天的，是可以预防避免的。
# x. I& Y9 q9 P1 }' J
　　1 HBV是人类的一种长驻病毒：HBV以人为唯一与终身宿主，病毒本身可与肝
, j0 o' `+ F8 r) Q9 J3 j; t细胞相容不致细胞病变，人类感染率很高，平均约57.6%。传染源为血清中病毒
3 v5 M" ^5 k$ s, L4 ]阳性的慢性感染者。我们从人类感染者的临床研究与黑猩猩的感染模型研究中已
经得到非常完善的资料，全面地阐明了感染过程和病毒的转归：病毒由四个基因
组成，在生活周期中产生三个主要的标志性蛋白，表面抗原、e抗原和核心抗原，
表面抗原分布在病毒外膜与感染的细胞外膜上，核心抗原包裹病毒基因形成病毒
核心颗粒，只分布在病毒颗粒内与感染细胞内，这两种抗原是组成病毒颗粒的蛋
, s2 R+ @" c) B' e( b: m% f白，e抗原是核心抗原生成过程中的副产品，是个游离的蛋白。当一个个体初次
- x7 z9 l5 e7 \1 H  L感染HBV后，病毒进入肝细胞复制并分泌扩散，病毒的三个蛋白抗原刺激机体免
/ q$ e5 y2 n9 [$ ?8 i5 E+ a# r5 Q9 G: F疫系统产生免疫应答，应答的标志为血清抗表面抗原（抗HBs）、抗e抗原（抗
HBe）和抗核心抗原（抗HBc）三种抗体阳性，由于表面抗原分布在病毒颗粒表面
2 W1 x6 a, u: n- w与感染肝细胞表面，因此对表面抗原的免疫应答可清除游离病毒和感染的细胞，
1 l& W* j" @: B感染的细胞被清除过程可伴有血清ALT（谷丙转氨酶）一过性升高，但因病毒很
4 |: f! w7 |$ v$ K; b, B( w7 L; C快被清除和控制，受损害的肝细胞有限，绝大部分表现为亚临床感染过程，因此
0 U' X1 F7 f% j! G0 d; J我国虽有高达50~80%的自然感染率，而临床上却很少发现急性乙型肝炎。康复后
/ q. |- J" q( z! ~肝细胞内可能仍有少量病毒株残留，但机体获得免疫力，血清中不会带有病毒和
HBsAg，也不会成为感染源。这样的感染过程对人类健康的影响微小到几可忽略
不计。仅在病毒一次性大量进入时，如输血后肝炎，因短期内肝细胞大范围受损，
可发生急性肝炎或肝衰竭现象，在血源管理正常情况下，这类感染很容易防止。
1 F9 G' w/ W9 H# n# U1 K自1986年之后乙肝疫苗的出现，世界各国相继开展了乙肝疫苗应用，随着人群中
血清抗HBs阳性率的提高，上述类型的HBV感染率随之下降。

  [6 Q  x7 I" n( q2 j5 i* z7 n+ @. h　　2血清HBsAg阳性的慢性HBV感染是一种特殊的感染：有一部分人群初次感染
" {0 J3 d3 [7 |4 R. R& x) I% UHBV后，由于对病毒表面抗原耐受，机体不能发生对病毒表面抗原的免疫应答，
因此感染细胞与游离的病毒得不到清除，病毒不断复制、分泌和扩散，导致致肝
细胞大面积受感染；但也正是抗HBs免疫应答缺如，免疫系统不能攻击感染细胞
4 }' N) z6 |, _& v而出现免疫病理性损害，病毒本身又无细胞毒性，因此感染者不会发生肝脏损害，
% d+ b! Z7 v0 M8 C病毒感染与发展过程都是静悄悄的，感染者往往是体检才察觉的。血清中病毒表
& K) ~$ X# p- W7 A8 e面抗原（HBsAg）或病毒颗粒阳性，也可显示病毒核酸（HBVDNA）阳性，这部分
人群就是病毒携带者，HBV慢性感染者，也是HBV传染源。世界卫生组织调查对人
类健康威胁最大的病毒是HBV，应该是指这种血清HBsAg阳性的慢性HBV感染，占
全球20亿HBV感染总数中的3.5亿，在我国约10%，1.3亿人。在感染若干年后，其
0 O( N1 N' u* N$ s中有部分人可发生慢性肝炎，慢性肝炎患者其中又有部分患者因肝炎持续不能缓
3 D9 x2 K) p- o" F解最终可发生肝硬化，肝硬化患者肝癌的发生率比常人高得多，因此导致人们对
HBV的恐惧与对感染者的歧视。

( d4 [' S. n9 ]) u( ?1 L　　3 HBsAg特异耐受是先天的：为什么一部分人群会对HBsAg耐受而形成血清
2 U, u0 \& [$ z2 b$ U9 G" z4 t" w/ rHBsAg阳性的慢性HBV感染呢？由于流行病学调查发现血清HBsAg阳性率三岁即到
达高峰，因此医学家分析认为婴幼儿免疫系统发育尚不成熟，容易发生耐受现象
以致发展成为慢性感染。但这种解释有相当的不合理之处。为什么我们在婴儿出
生第一天就注射HBsAg乙肝疫苗能普遍获得良好的免疫应答；作为同一种病毒的
抗原，感染者为什么对HBcAg却不耐受有良好的免疫应答呢；同时婴幼儿对其它
病毒不产生这种耐受现象。而且这种推论也无法解释成年人中发生的慢性HBV感
, ]5 P% E1 l. G( T染。

1 c) G6 ~& q3 `　　从20年前开始的乙肝疫苗大规模地应用以来，数据显示我国有10-20%人群对
3 L& L4 l9 ~! ^% g& Q0 eHBsAg乙肝疫苗无应答（包括新生儿），其中相当部分人没有HBV感染的迹象与证
+ V; R5 _2 ?  I4 K9 \据，不同国家或人群这个比例有所不同。这个事实证明了对HBsAg的耐受是一种
9 f) E5 l# n, K  |1 f* ^+ N3 X/ s特异的先天的耐受，不是病毒感染过程中形成的。临床上慢性感染也不是由所谓
急性感染转化而来的，而是一旦感染即进入血清HBsAg阳性的慢性感染状态，由
于病毒与机体免疫系统无冲突，感染时无任何临床迹象，除了体检，我们无法确
& w! Z3 X+ b& j认任何一例慢性病毒携带者是何时感染的。全球所有的相关研究人员没有获得过
) i. y# q+ E9 R& Q后天的对HBsAg耐受的实验动物模型，除外实验性的HBV转基因小鼠,而这种小鼠
' g1 x* W1 s6 ?# \- }' w对HBsAg的耐受是先天性的。
- B/ [; h' U% c; f' g/ z4 q& O
　　既然这种特异耐受的特征是先天的，有遗传因素，因此慢性HBV感染有明显
的母婴传播的倾向。但事实上HBsAg阳性母亲的孩子并不都对HBsAg耐受，相当数
) O" N7 y  O+ ]% P- s% _量的HBsAg阳性母亲的孩子对HBsAg乙肝疫苗反应良好，表明这种特征的遗传是非
基因性的，是在妊娠过程中机会性（碰巧）获得的。根据免疫学基本原理，胎儿
0 w" f1 I% g  E) x) q" k0 u在发育早期免疫系统发生过程中接触的抗原视为自身物质，免疫系统成熟后将不
- q9 A5 Z; ^* L# S  \  q8 Q% u再发生免疫排斥应答而耐受。血清HBsAg是比病毒颗粒小的多的含脂微粒，有学
- _, @$ q7 ]8 X3 A者证明导致胎儿对HBsAg耐受最合理的解释是母亲血清中的HBsAg通过胎盘于妊娠
% J4 P0 }9 j1 W/ b: z0 ]. w1 Y4 O早期接触胎儿。由于只有人类存在血清HBsAg携带现象，因此只有人类才有对
( V7 X; Z; T0 `/ UHBsAg特异耐受现象，与人类相同可以感染HBV的黑猩猩由于不存在母体血清
! Q3 J' O+ V: F* P) _% Q' HHBsAg携带现象，因此在模型研究中只能造成急性感染而不能形成慢性感染。临
床上有部分疫苗无应答者未发现有明显的源于母系传播的依据，需排除母亲已由
显性感染转化为隐匿性感染的可能性，至于HBsAg特异耐受是否存在基因遗传因
素尚未得到过证实。

　　4．HBV的感染是后天的：发生HBV的感染是后天的，这是HBV可以预防的立论
1 _5 Z# G+ |) s& [+ y9 j# h$ |基础，慢性HBV感染者的免疫学特征也表明胎儿早期意外感染的是HBsAg，而非完
整病毒，因为慢性HBV感染者很少有对病毒核心抗原（HBcAg）的耐受现象。
HBcAg仅在病毒颗粒的内部，抗HBcAg免疫应答阳性意味着含有HBcAg的完整病毒
入侵发生出生后，或至少在免疫系统成熟后。同一个病毒的抗原在免疫学上的分
离现象已经提示了慢性HBV感染的两步法感染机制，两步感染分别发生在免疫系
统成熟的前后。第二步感染可以发生在出生后的任何年龄段，HBsAg检出率的高
峰期在婴幼儿阶段，一周岁内3.8%，二周岁内8.7%，三周岁达到12.5%，反映了
- X6 {: }' f2 x  b" D出生后HBV感染逐步发生的事实，也反映了这个年龄阶段母婴接触与感染发生的
) P; _/ ~" `9 |  g密切关系，但由于这两步感染容易在一对母婴个体上先后完成，因此垂直传播是
慢性HBV感染的主要途径。

- O$ z4 I# P7 g3 Z* S! J　　临床研究证明妊娠期间HBV病毒也有可能通过胎盘感染胎儿，这是人类难以
预防的，但这种概率极低，仅2-2.5%，两代人即可降为0.04-0.06%，如杜绝后天
感染的话，这种感染方式几乎可忽略不计。
. d0 X+ b" T) k) ]0 x  A$ k
. u: Q- b8 Y+ n. @: ^- E. u　　二．HBV是一种很容易预防的病毒
, N% l9 j, N6 Z/ r8 g6 R# I! R/ p
　　乙型肝炎病毒感染与感染进程是静悄悄的，在有意识的情况下是最容易预防
的。慢性感染者与乙肝病人对正常人不构成任何威胁。慢性乙肝病人在躯体功能
上与正常人并无差异，其健康相关生活质量也与正常健康人相似。但在来自社会、
& M. f6 W( J- G) B% C, N: v. w! E4 Q) }环境的压力下，患者心理和社会生活的主观满意度受到明显的影响。因此对
+ x8 Z$ p7 ?8 Z% Q3 g8 HHBsAg携带者的歧视与限制都应该取消，目前需要的是发展新的疫苗来预防新的
慢性感染者发生。

　　1．HBV感染过程是静悄悄的：HBV是嗜肝细胞病毒，因此主要在肝细胞内寄
生；HBV又是一种分泌性病毒，即不需要寄生细胞破裂而通过分泌的方式至细胞
外，因而血循环中含有游离的直径40nm的病毒颗粒和复制过程中多余的表面抗原，
  x/ J8 s: N5 \表面抗原是以直径20nm含脂膜的球型和管型颗粒方式存在的，因其不含有病毒的
8 ~3 M) ~4 J6 I基因，不能传播病毒，早期的血源性乙肝疫苗就是用其制备的。至今没有现象证
4 _8 [1 w8 |8 e0 [明HBV可以通过分泌排出体外，如汗腺唾液等，也不可能通过健康的皮肤进入人
( C8 h1 f! S# r) `体，HBV通过血清传播，主要途径是母婴、血液和性关系，日常生活接触是不会
传播的，是在有意识的情况下是最容易预防的病毒。

9 K' D* `$ f1 s7 e" f% u　　由于是通过血清传播，除外输血途径，一般情况下发生感染时病毒不可能一
) M+ h1 _/ G6 K* a次性大量进入体内，在少量病毒进入肝细胞复制增殖过程中，免疫系统也因接触
9 J5 r% |0 U4 P, i& r8 a8 ?; j病毒而激活，随之发生的抗HBsAg免疫应答清除游离的病毒并控制感染，因免疫
& {$ d4 M+ O/ Z/ [攻击受损害的细胞有限，因此一般人的感染过程是“静悄悄”的，并不发生临床
上的显性症状，整个感染过程对人体的影响甚至比甲型肝炎病毒更轻微。至于对
. ]% E9 C. x' H2 b: xHBsAg耐受的个体来说，由于免疫冲突的缺如，感染过程更是“静悄悄”的，因
. t- z0 T9 x. ?! D: S& A$ B此除外输血性肝炎，至今我们无法确认每一个感染过的个体的感染时间。

　　2．慢性HBV感染不会发生流行：自HBV被发现和临床常规检测以来，慢性HBV
+ @# s7 x" a% [" l感染率在各人群中是相对稳定的，我国相隔十年的两次普查感染率均在10%上下。
慢性HBV感染率在不同的人种与地域间有很大的差异，北美和西欧低于0.5%，非
9 W* H) [+ `2 Z: Z洲与东南亚高达10%，这与不同人种与地域的生活习惯与生活状况有密切的关系，
与地域经济的发达程度也有间接的联系。我国HBV慢性感染率稳定在8-12%，在3
. |/ F& T( l9 ]9 S周岁时达到高峰后，随后只是因个别的散发，有小幅度波动，这些数据充分表明
血清HBsAg阳性的慢性感染状态只能在特定的人群中发生，当能形成慢性感染人
群基本达到饱和后感染率不再增加，从来没有发生过一般病毒性疾病如流感、
SARS这样的流行的迹象。这个特定的人群就是指先天HBsAg耐受对乙肝疫苗无应
# F; R+ K( x7 N$ f1 u3 P2 {答者，主要发生在血清HBsAg阳性母亲的家庭，而不会在一般人群中发生。世界
* x, V, K2 Y6 b上也没有慢性HBV异常流行的报告。随着人们防范意识的增强，特别是血清HBsAg
阳性母亲的家庭对新生个体保护措施增强，有意识地防止其与感染源接触，一些
地区慢性HBV感染率也在逐步下降。
" g* l+ }1 t. Z/ y8 F3 t
　　3．慢性感染者对正常人不构成任何威胁：按世界卫生组织截止到2005年的
6 }% J" C4 e- m2 A6 P4 w数字统计，全球HBV感染的总数超过20亿，这表明HBV感染是人类非常普遍的现象，
普遍存在就是HBV的流行病学特征。但从感染类型分析，一般正常人的HBV感染并
不对人类健康构成威胁，随着疫苗在全球范围的全面开展，这类感染率会明显下
降，但这种人为的感染率的下降是否有必要有待论证。全球慢性HBV感染的绝对
数是3.5亿，我国约1.3亿。这部分人虽然是HBV的传染源，但对大多数人并不构
成威胁。因此在世界卫生组织公布的乙肝免疫指导大纲中，认为在乙肝高流行率
（＞8%）的国家中，没有必要在普通成年人群中接种乙肝疫苗，因为这些人极可
: u( ]  i- r& w5 e) I能已经在成长过程中接触过HBV而获得免疫力，所以没有必要在普通成年人中提
倡对HBV的预防措施。加上自2002年后我国已将乙肝疫苗应用列入计划免疫，新
) W- S, C  l1 w, m1 K0 v生儿也自幼获得对HBV免疫，那我们还有什么理由恐惧HBV，歧视与限制HBsAg携
带者呢？对占人口10%约1.3亿人在行动上或思想上歧视是件多么可怕的事！特别
是一些大城市的幼儿园拒绝HBsAg阳性的儿童入托是很不合理的，这些儿童自幼
就将在心理上承受不该承受的压力，这些孩子从此的成长经历会让现代社会任何
- I' C) E9 M6 c. `, h0 e一个有良知的成年人心酸的。
( L; o, y5 j# T
　　4．对HBV感染的歧视应该取缔：对于慢性HBV感染者，因对其他人并不会构
成威胁，需要注意的是让自己的下一代不再成为新的HBV携带者。这些人深受HBV
, i4 ^) k, S) O) x3 Y感染的困惑，应该得到的是关怀而不是歧视与限制。即使对于慢性HBV感染者，
发生乙型肝炎的也只是其中的一部分，相当部分的慢性HBV感染者可长期甚至终
生不发生疾病，所谓健康携带者；发病的患者中又有相当部分发生一次或数次疾
' q3 |( f& |# ^" o4 q5 z) _2 T病过程后得到持续缓解而不再发病，仅有一部分久治不愈或治疗不恰当反复发作
而最终发展为肝硬化，一般有个漫长的病程，在肝硬化的基础上容易继发肝癌。
% R4 J; \* E0 f$ V0 ?; T但与HBsAg携带者总体比较，这毕竟是一小部分。如在未阐明内在机制的状况下，
( |6 p( |3 a5 b5 J! y6 N  `" X8 a过度渲染HBsAg携带者与肝硬化及肝癌的关系，将一种概率性结局作为规律性结
1 P/ G9 j3 i1 d" s4 P局来宣传，势必造成相关人群内心的恐慌。
# Z( V, w9 ?' `" j
　　最新国内外的研究结果显示慢性乙肝病人健康相关生活质量的损伤比丙肝和
: M6 c' X7 w( m) x9 Z胆汁性肝病要小，实际上用常规和肝特异性健康相关生活质量的手段检测后，慢
性乙肝病人得分总体上与正常健康人相似。但慢性乙肝病人在烦恼程度上的得分
却很多。这从一个角度说明在躯体功能上慢性乙肝病人与正常人并无差异，但在
8 e/ u& b! |% [+ s来自社会、环境的压力下，心理和社会生活的主观满意度将会受到影响，比如在
读书、就业、婚姻方面的烦恼将会影响其生活质量。因此任何方式体现对HBsAg
携带者歧视与限制的文字与行为都是不道德，与现代文明社会不和谐的。至于为
什么一部分HBsAg携带者会发展成慢性乙肝病人，道理也并不复杂，主要还是因
为病毒的变异，因篇幅问题，另文在相关媒体叙述。
# G9 ~. e4 ~- N1 e, T8 ?2 b
　　5．人类预言彻底清除HBV，需要建立在对HBV（HBV）持续感染和对疫苗无应
答者的免疫遗传学机制清晰的基础上。原则上已进入人体的HBV是不可清除的，
& r0 {+ N% |# L8 V/ \1 m要消灭HBV只能从防止新的HBsAg携带者产生开始。我们不能也不应该让血清
) d( E! r& o9 W: p8 ^HBsAg阳性的母亲不生育，但让先天获得HBsAg特异耐受的新生儿出生后不再感染
是可行的，这样HBV感染与感染源会就此中断，HBV进而就消失了。1992年大规模
流行病学研究显示HBsAg检出率的高峰期在婴幼儿阶段，反映这个年龄阶段母婴
接触与感染发生的密切关系，以及这段时期一些隔离预防措施的重要性，当前一
些地区低龄人群HBsAg携带者的下降，是与卫生条件的改善及对HBV防范意识增强
密切相关的。现阶段的乙肝疫苗应用对HBsAg特异耐受的新生儿无效，因此将新
生儿的高疫苗应答率与HBsAg携带率的下降作相关联系缺乏理论依据。全方位的
8 w! M: t( G, R. h乙肝疫苗的应用可以筛选出先天HBsAg耐受人群，但必须跟之以后续措施，以免
让“真正的妖魔”慢性乙型肝炎在一旁冷眼朝笑。对此人类需有新型的打破
HBsAg特异耐受的疫苗，实际上我国已经有三家机构分别在上海、广州和重庆进
行研究并进入早期试用阶段，可惜20年了尚未进入实用阶段，其打破耐受的机理
. ?+ y- P9 J/ G, y0 k( Y及实施的方案是可行的，但对象不很恰当，偏离了疫苗用于预防的基本原则（冠
名以治疗性乙肝疫苗）。病毒感染已经发生，经过一段时间扩散可发生对广泛地
涉及肝脏，如能打破耐受的话，激发的免疫反应与病毒及感染细胞大战一场，有
0 g2 v* X, F/ h  Z; f  s; e可能使战场---肝脏不堪收拾，这种试验可能是医患者都不敢轻易尝试的。而这
类疫苗用于乙肝疫苗无应答者，才真正的恰如其分。如其确实能打破这部分人的
8 ?0 u2 ^0 y) YHBsAg耐受，那人类就能预言加快消灭HBV了。
8 {8 P' d7 M  i6 o* |
(XYS20081230)