详解 CAR-T 免疫细胞疗法：治愈癌症不是梦？

齐山

         详解 CAR-T 免疫细胞疗法：治愈癌症不是梦？
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2014 年 6 月，只有 19 名员工的 KITE 生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽 1 亿 3 千万美金！仅仅过了两个月，同样不到 20 人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功地一次性融资 1 亿 3 千万美金，这样 JUNO 一年之内已经融资超过 3 亿！
      
# p) f( h: j& }1 b0 b) |" B3 l' ~! |这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱？因为它们掌握了一项技术，一项叫 CAR-T 的技术，一项也许能治愈癌症的技术。

! v( I3 E4 ^# }0 A什么是 CAR-T?
      
CAR-T，全称是 chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是最近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其他免疫疗法类似，它的基本原理就是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
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; [' y- H9 H& u0 \! LCRA-T 治疗简单来说分为 5 步

1. 从癌症患者自己身上分离免疫 T 细胞。

2. 利用基因工程技术给 T 细胞加入一个能识别肿瘤的细胞，并且同时激活 T 细胞杀死肿瘤细胞的嵌合体，普通 T 细胞立马华丽变身为高大上的 CAR-T 细胞。它不再是一个普通的 T 细胞，它是一个带着 GPS 导航，随时准备找到癌细胞，并且发动自杀性袭击，与之同归于尽的「恐怖分子」T 细胞。

3. 体外培养，大量扩增 CAR-T 细胞，一般一个患者需要几十亿，乃至上百亿个 CAR-T 细胞，往往患者体形越大，需要的细胞越多。
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; J) @: k  A5 h* b  `2 i3 k4. 把扩增好的 CAR-T 细胞输回患者体内。

, v* b& J# w0 R5. 严密监护患者，尤其是控制前几天身体的剧烈反应（原因后面会解释），然后就搞定收工。

8 w& u8 T- U: G( ~' C4 b图 CAR-T 的制备

" ^  u( M/ X- t0 I* d当然这是非常简单化的说法，事实上 CAR-T 疗法每一步都有很多问题，技术门槛非常高，这也是为什么掌握了这些技术的小公司如此受大家追捧。

' n) O, I7 C% o6 V/ o' g  H以往开发抗癌药物，包括最新的靶向药物，成功的目标都是「延长患者的寿命」、「提高患者生活质量」、「把癌症控制成像糖尿病一样的慢性疾病」，描述抗癌药物有效的指标是「1 年生存率」、「5 年存活率」等。

; i, p, n# n( ]& {) G7 Y  U比如我前面提到的抗癌药第二次革命的领军代表格列维克（Gleevec），它让 BCR-ABL 突变慢性白血病患者「5年生存率」从 30% 一跃到了 89%，这是个惊人的数字和进步。

但是大家也要注意到，这并不是 89% 的患者被治愈了，只是说 89% 的患者活了超过 5 年。我前面没有告诉你的是这 5 年中这 89% 的患者不少还能检测到癌细胞，只是被控制住没有被爆发，我也没告诉你很多患者停药以后，癌症又会复发。

因此，在以往，药厂 、政府、医生，没有任何人会不切实际地提出把「治愈癌症」作为目标。
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CAR-T：以治愈癌症为目标
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8 t0 e& J0 F8 Y' z. G最早接受 CAR-T 治疗的是 30 位白血病患者。他们并不是普通的白血病患者，而是已经尝试了各种可能的治疗方法，包括化疗、靶向治疗，其中 15 位甚至进行了骨髓移植，但是不幸都失败了。通常情况下，他们的生存时间不可能超过半年。按中国的说法，死马当活马医，于是他们成了第一批吃 CAR-T 这个螃蟹的人。
      
; F$ z, F, _" |3 b8 r; l9 W$ j$ h  D3 M结果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27 位患者的癌细胞在治疗后完全消失！20 位患者在半年以后复查，体内仍然没有发现任何癌细胞！最开始治疗的一个小女孩，现在已经存活了 3 年，复查体内仍然没有任何癌症！
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2 v& `4 Z( X) t" ]7 A+ P* O这个小女孩叫 Emily Whitehead，非常活泼、漂亮，已经成了CAR-T疗法代言人，还在专门网站介绍和癌症抗争的点点滴滴。


图 Emily Whitehead
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如果世界有奇迹，这就是奇迹。你能想象这个小女孩的父母，亲眼看着她在死亡的边缘被救回，恢复到完全健康的、活蹦乱跳的样子，心情是什么样的吗？我们太需要这样的惊喜、这样的奇迹，来鼓舞无数人迎难而上，继续和癌症斗争。
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CAR-T 真的治愈癌症了吗

* P2 t( R) @% S2 s: {1 u$ t: D由于 CAR-T 在临床使用才两年左右时间，它是不是能彻底治愈癌症，现在下结论还为时太早，但是至少它的早期成功是无可置疑、前无来者的。我们应该耐心等待，并继续改良这个技术，绝对有理由继续期待 CAR-T 带来更多的好消息。
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CAR-T 也不是完美的，患者接受 CAR-T 疗法有一个巨大的临床风险：细胞因子风暴，也叫「细胞因子释放综合征」。产生的原因是 T 细胞在杀死其他细胞比如细菌、病毒的时候，会释放很多蛋白，叫细胞因子，它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。
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这在临床上就是炎症反应，平时我们扁导体发言等就和这个有关。由于 CAR-T 杀癌细胞实在是太快太有效了，于是瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。

. m% S+ F$ @7 ?! i8 N7 a" h7 m临床表现就是患者超高烧不退，如果控制不好，很有可能就就不过来了。这就是为什么我说 CAR-T 的最后一步是严密监护患者，这其实非常关键。

由于没有准备，早期接受 CAR-T 的几个患者都曾经高烧到长时间昏迷不醒，型号后来使用抗炎药物都控制住了。如果当时患者死了，可能 CAR-T 就要拖后好多年了。当然现在临床上经验已经丰富了很多，对细胞因子风暴有了提前准备，它带来的风险也都是完全可以控制住了。
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CAR-T 目前在部分白血病和淋巴癌的治疗中效果非常好，但现在实体瘤里面的测试进展相对缓慢，整个科研界、只要借和医学界艘密切关注，也投入了大量人力、财力，希望能有更多好消息。

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